名門高中椚椚丘中學的墊底班級3年E班,在新一學年迎來了一個奇怪的老師(二宮和也 配音)。這個老師長著圓圓的黃色大腦袋以及黏滑惡心的觸角,原來他就是不久前將月亮炸成月牙的罪魁禍首。日本防務省特種部隊的精英烏間惟臣(椎名桔平 飾)向學生們介紹了怪物的情況,他擁有20馬赫的超快速度,人類尋常的武器對他完全不起作用。為了阻止怪物一年後摧毀地球的陰謀,人類必須想方設法除掉他。而怪物自告奮勇願意出任3年E班的班主任,於是乎手無縛雞之力的學生們擔當起刺殺怪物的重任。此後,學生們接受了烏間的嚴格培訓,而殺手比琪(知英 飾)、智能機器人自律思考固定炮臺(橋本環奈 飾)、轉學生堀部系成(加藤清史郎 飾)以及教官鷹岡明(高島政伸 飾)等強大對手也相繼來到這間暗殺教室內,搞怪的“殺老師”將面臨永無止息的刺殺行動……本片根據松井優征的超人氣漫畫改編。